|  | ||||||||
|  | ||||||||
| | ||||||||
| | ||||||||
|
||||||||||||||
Penicillin*
A penicillin elnevezés (néha PCN a rövidítése) a β-laktám antibiotikumok egy csoportját jelenti, melyeket az erre érzékeny, rendszerint Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzések kezelésére használnak. A "penicillin" nevet a csoport egyes tagjaira való hivatkozásként is használják. Mindegyik penicillin alapstruktúrája a penám váz, melynek képlete: R-C9H11N2O4S, ahol R a variábilis oldallánc.
A múlt évszázad végén brit orvosok körében végzett közvélemény kutatás szerint az évszázad csodája a penicillin.[1] A penicillinekre még az 1940 években úgy tekintettek, hogy segítségükkel megoldható lesz az emberiség kórokozók elleni harca. A rezisztencia kialakulása, a penicillinre eredetileg sem érzékeny kórokozók számának növekedése megváltoztatta ezt a nézetet. A 7. évtizede használt penicill 535d34f ineknek még most is biztos helye van a terápiában.
Történet
A penicillin felfedezését rendszerint a skót Alexander Fleming nevéhez kötik, habár korábban is észrevették a Penicillium antibakteriális hatását, de az ő felfedezése nyomán sikerült először hatékonyan alkalmazni. Fleming 1928-ban a londoni St. Mary kórházban vette észre, hogy a Staphylococcus tenyészetébe került kékes-zöldes penészszennyeződés körül a baktériumok nem növekednek. Fleming arra a következtetésre jutott, hogy a penész olyan anyagot bocsát ki, mely gátolja a baktériumok növekedését, és elpusztítja a baktériumokat. A penészt tiszta kultúrában is kitenyésztette, és felfedezte, hogy a Penicillium családba tartozó fajról van szó, melyet ma Penicillium notatum fajként ismerünk. Már ebben a korai szakaszban megállapították, hogy a penicillin leginkább a Gram-pozitív baktériumok ellen hatásos, ellenben a Gram-negatív szervezetekre és a gombákra hatástalan. Fleming kezdetben nagyon optimista volt a penicillinfertőzésekkel szembeni hatékonyságát illetőleg, ráadásul a szernek minimális toxikus hatása volt az akkori szerekhez képest. További kísérletei után azonban Fleming úgy vélte, hogy a penicillin nem tud elegendően hosszú ideig az emberi szervezetben maradni ahhoz, hogy a patogén baktériumokat elpusztítsa.
Ezért.
1934-ben kezdte újra a klinikai kísérleteket és
1940-ben sikerült tisztított formában előállítani a szert.
-ben az ausztrál tudós Howard Walter Florey és kutatócsapata az Oxfordi Egyetem Patológiai Intézetében nagy előrelépést tett, mikor kimutatták a penicillin antibakteriális hatását in vivo. A humán felhasználásra tett kísérleteik azonban kudarcot vallottak, mivel nem állt rendelkezésre elegendő mennyiségű hatóanyag, de kísérleteik alátámasztották a penicillin ártalmatlanságát, sőt egereken sikeresen alkalmazták a szert. A penicillin első kísérleti felhasználására az oxford-i Radcliffe kórházban került sor. Emberi beteget a világon először 1942. március 14-én John Bumstead és Orvan Hess kezelt sikeresen penicillinnel.
A II. világháború alatt a szövetséges erők hadseregeiben a penicillin jelentősen csökkentette az elfertőződött sebek okozta halálozások és amputációk számát. A szer azonban nehezen volt hozzáférhető, melyet egyrészt az ipari méretű előállítás nehézségei, másrészt a penicillin szervezetből történő gyors kiürülése miatti szükségessé vált gyakori adagolás okoztak. A penicillineket a vese eltávolítja a szervezetből, a szer 80%-a a beadástól számított 3 órán belül kiürült. Ebben az időben gyakori eljárás volt a kezelt betegek vizeletének összegyűjtése, melyből izolálták penicillint és újra felhasználták.
Ez azonban nem volt kielégítő megoldás, és a tudósok új módszereket kerestek a penicillin kiürülésének lassítására. A gyors kiürülés oka a szerves savszállító molekula, melyhez a penicillin hozzákötődött és kiürült. Abban bíztak, hogy találnak egy molekulát, mely a penicillinnél jobban kötődik ehhez a szállító molekulához, és így a szervezet a penicillin helyett ezt a másik molekulát választaná ki a vizeletbe. A húgysavszint csökkentő probenecid alkalmasnak bizonyult erre a célra. Ha a probenecid-et és a penicillin-t egyszerre adták, a probenecid meggátolta a penicillin kiürülését, és hatásának idejét megnövelte. Az ipari méretű előállítás technikájának fejlődése és a félszintetikus penicillinek megoldották az ellátási problémákat, a probenecid használata pedig visszaszorult, ma már csak akkor használják, ha a fertőzés különösen magas penicillinkoncentrációt igényel.
A penicillin kémiai struktúráját Dorothy Crowfoot Hodgkin határozta meg az 1940-es évek elején, lehetővé téve így a szer szintetikus előállítását. Az ausztrál Howard Walter Florey vezetésével valamint Ernst Boris Chain és Norman Heatley részvételével egy oxfordi kutatócsoport fedezte fel, hogyan lehet a penicillint ipari méretekben előállítani. Florey és Chain 1945-ben Fleminggel megosztva kaptak orvosi Nobel-díjat. A penicillin a legszélesebb körben használt antibiotikum, melyet ma is számos Gram-pozitív baktérium által okozott fertőzésnél használnak.
Hatásmechanizmus
A β-laktám antibiotikumok a baktériumok sejtfalában a peptidoglikánok közötti keresztkötések kialakulását gátolják. A penicillin β-laktám része ahhoz a transzpeptidáz enzimhez kötődik, mely a baktérium peptidoglikán molekuláit kötné össze. Az enzim így nem tud megfelelően működni és a baktérium sejtfala osztódás során meggyengül (másképp fogalmazva az antibiotikum citolízist, sejtpusztulást eredményez, mikor a baktérium megpróbál osztódni). Ezen felül a felhalmozódott peptidoglikán prekurzorok a baktériumban aktiválják a sejtfal hidrolázok működését, amelyek tovább rombolják a baktérium meglevő peptidoglikánját. Az elmélet kidolgozása Scott Williams nevéhez fűződik.
Rezisztencia
Rezisztencia a baktériumok védekező mechanizmusa az ellenük használt gyógyszerek ellen. A penicillinek ellen alapvetően háromféle bakteriális rezisztencia alakulhat ki.
béta-laktamáz termelés: ebben az esetben a baktériumok olyan enzimet termelnek, amelyek elhasítják a béta-laktám-gyűrűt, ezáltal hatástalanítják a gyógyszermolekulát. A Staphylococcus aureus törzsek 80%-a érzékeny volt a penicillinre annak bevezetésekor, de a rezisztencia igen gyorsan növekedett, ma kb. 5%-ra tehető csupán az érzékeny törzsek aránya. A staphylococcusok rezisztenciájának döntő többségéért a béta-laktamáz termelés a felelős.
kötőfehérje-változás: megváltozik azoknak a fehérjéknek a szerkezete, amelyek a penicillint kötnék, ennek következtében a béta-laktámok csak kevéssé, vagy egyáltalán nem tudnak kötődni. Streptococcus pneumoniae törzsek rezisztenciája alapul ezen a mechanizmuson.
Sejtfal-permeabilitás csökkenés: az antibiotikumok azért nem tudnak a sejtbe jutni, mert a sejtfal szerkezete változik meg.
Bioszintézis
A penicillint ma már Penicillium chrysogenumban állítják elő, ami lényegesen több penicillint termel, mint Fleming P. notatumja. A kutatók arra is rájöttek, hogy a bioszintézist irányítani lehet bizonyos adalékanyagokkal.
Penicillinek fejlesztése
Mivel egyrészt a penicillinek a fertőzéseknek csak egy viszonylag szűk részében voltak hatásosak, másrészt a szájon át adott fenoximetil-penicillin kevéssé volt hatékony, a kutatás szélesebb hatásspektrumú penicillinszármazékok keresésével folytatódott.
Az első nagy lépés az ampicillin kifejlesztése volt, mely az eredeti penicillineknél szélesebb spektrumú. További kutatások vezettek a béta-laktamázzal szemben rezisztens penicillinek, mint a flucloxacillin, dicloxacillin és methicillin felfedezéséhez. Ezek a béta-laktamáz termelő baktériumtörzsekkel szemben ugyan hatásosak voltak, de az időközben felbukkant methicillin rezisztens Staphylococcus aureus törzsekkel szemben kudarcot vallottak.
A penicillinek közé tartoznak a Pseudomonas ellen is hatásos penicillinek, mint a ticarcillin és a piperacillin; ezek a Gram-negatív baktériumokkal szemben is eredményesek.
Természetes változatok
Benzilpenicillin (G penicillin)
A benzilpenicillin, más néven G penicillin a legismertebb penicillin változat. Általában parenterálisan adagolják, mivel a gyomor-béltraktusból nehezen szívódik fel, és a gyomorban található sósav és a bélbaktériumok által termelt penicillináz hamar elbontja. A parenterális adagolás miatt magasabb penicillin koncentráció érhető el a szövetekben, mint a fenoximetil-penicillin esetén, ez pedig nagyobb antibakteriális hatást eredményez.
Benzil-penicillin használata javasolt a következő esetekben: (Rossi, 2004)
Fenoximetil-penicillin (V penicillin)
A fenoximetil-penicillin, más néven V penicillin a benzil-penicillinhez képest kevésbé hatékony, és csak akkor megfelelő, ha nem szükséges magas szöveti koncentráció.
Használata javasolt a következő esetekben: (Rossi, 2004)
Prokain benzil-penicillin
A prokain benzil-penicillin, más néven prokain penicillin a benzil-penicillin és a helyi érzéstelenítő hatású prokain kombinációja. Az intramusculáris injekció után lassan kerül a vérkeringésbe és ott benzil-penicillinné alakul. Ezért ott használják, ahol a benzil-penicillin alacsony koncentrációjára hosszú időn keresztül szükség van. Az állatorvosi praxisban gyakran használják.
Használata javasolt a következő esetekben: (Rossi, 2004)
Félszintetikus penicillinek
A variálható oldallánc módosításai a természetes penicillinekhez képest növelik az orális biohasznosultságot, ellenállóbbá teszik a molekulát a β-laktamáz enzim ellen, és növelik az antimikróbás hatásspektrumot. A félszintetikus penicillinszármazékokat úgy hozzák létre, hogy fermentációval az oldalláncmentes 6-amino-penicillánsavat termelik, és ehhez csatolják a variábilis oldalláncokat.
Szűk spektrumú penicillináz-rezisztens penicillinek
A széles körű penicillin használat következtében az érzékeny törzsek száma csökkent. Ezért új gyógyszerekre volt szükség. Ezt a csoportot a β-laktamázt termelő Staphylococcus aureus ellen fejlesztették ki, és alkalmanként anti-staphylococcus penicillineknek is hívják őket.
Az elmúlt évtizedben világszerte jelentősen nő a meticillin rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) előfordulása, ami komoly problémát jelent különösen kórházi fertőzésekben.
Szűk spektrumú β-laktamáz-rezisztens penicillin
Az ide tartozó egyetlen molekulát direkt Gram-negatív korokozók ellen fejlesztették ki, de Gram pozitivak ellen, Acinetobacter fajok, és Pseudomonas aeruginosa ellen nem hatásos. Multirezisztens Gram-negatív korokozók ellen hasznos gyógyszer a klinikumban.
Széles spektrumú penicillinek
Ezeknél az antibiotikumoknál a cél a spektrum kiszélesítése, így a Gram-pozítiv organizmusok mellett,számos Gram-negatív ellen is hatásos. Az amoxicillin kifejlesztésénél fontos szerepet játszott az orális biohasznosultság javítása is.
Ide tartoznak különböző prodrugok is, amiből a szervezetben ampicillin keletkezik:
Megnövelt hatásspektrumú penicillinek
A szerek hatásspektrumába a Gram-negatív baktériumok is beletartoznak, az ide tartozó antibiotikumok több tagja hatásos Pseudomonas aeruginosa ellen is. A csoportot karboxipenicillinekre és ureidopenicillinekre oszthatjuk.
Carboxipencillinek
Ureidopenicillinek
Penicillinek β-laktám inhibitorok kombinációja
A penicillinek kombinálhatók β-laktám inhibitorokkal, amelyek megvédik a hatásos gyógyszermolekulákat a bontó enzimtől, és így a szer β-laktám termelő organizmusok ellen is hatásos lesz. Tág hatásspektrummal rendelkeznek, az elsődlegesen választandó szerek közé tartóznak.
Mellékhatások
A penicillinek,
mivel a baktérium sejtfal-szintézisét gátolja a gazdaszervezetre nem károsak.
Azaz a penicillincsoport atoxikus, de nem mellékhatásmentes. A leggyakoribb
mellékhatás az allergia.
A penicillinek használatakor előforduló általános mellékhatások (a betegek
≥1%-nál): hasmenés, rosszullét, kiütés és/vagy felülfertőződés. Ritkábban
láz, hányás, bőrpirosság, bőrgyulladás.[7]
A β-laktám antibiotikumokkal szembeni allergiás reakciók a betegek
10%-ánál fordulhatnak elő.[7] Ezek nagy része bőrtünetekkel jár, de
a betegek nagyon kicsi (0,004-0,0015%) részénél anafilaxiás sokk alakulhat ki.
Ilyenkor a beteg helyes ellátása (adrenalin, antihisztamin) adása életmentő.
Penicillin allergia*
penicillin allergy
Ez a leggyakoribb gy gyszerallergia. Senki sem születik úgy, hogy allergiás a penicillinre, hanem az allergia úgy alakul ki. Tehát az allergiás személy a múltban már ki volt téve a penicillinek családjába tartozó gyógyszernek.
A leggyakoribb tünetek a különböző kiütések, amelyek nem életveszélyesek. Más gyakori tünetek
a viszkető szemek,
megdagadt ajkak, nyelv, vagy arc (angioedema).
Ritka esetekben anafilaktikus reakció léphet fel, amelybe a beteg belehalhat. Ez a reakció általában órákon belül a gyógyszer bevételétől számítva áll be és az egész testet érinti.
Hogy megállapítsuk, hogy valaki allergiás a penicillinre vagy sem, az orvos allergiás bőrvizsgálatot rendelhet.
A legjobb módja, hogy kivédjük a penicillin okozta allergiás reakciókat, hogy kerüljük a penicillint és a penicillinek családjába tartozó gyógyszereket, mint pl. amoxicillin, cloxacillin, stb...
Néhány betegségnél feltétlenül pennicilineket kell használni a gyógyításhoz. Ilyen esetekben az orvos deszenzitizációs folyamatot javasolhat, ahol kis penicillin adagokat kap a beteg, melyet fokozatosan növelnek. Mivel, hogy a deszenzitizációnál fennáll az allergiás reakció esélye, ezt csak ellenőrzött kórházi körülmények között lehet végezni, és csak ha a penicillin használata feltétlenül szükséges. Ha a penicillin szedését abbahagyta a beteg, és valamikor a jövőben újra szüksége van penicillinre, ismét át kell mennie a deszenzitizációs folyamaton.
Ha valaki úgy gondolja, hogy allergiás lehet a penicillinekre, akkor ezt vitassa meg a kezelőorvosával, és ha a gyanú beigazolódik, ajánlatos valamilyen figyelmeztetőt (karkötőt, kártyát) magunkkal hordani, ami feltünteti az allergiát.
*https://www.pirula.net/mszotar/P/penicillinallergia.htm
:
3938
