A VÍRUSOK ÉS A RÁK

Már a múlt század elején felismerték, hogy egyes vírusok rákkeltöek (onkogének) lehetnek. Mára úgy tünik, hogy a vírusok okozta daganatok száma növekszik, egyesek világméretü "járványról" beszélnek. A vírus genetikus anyaga beépülhet a gazdasejt DNS-ébe megzavarva a sejt szabályzórendszerét és a genetikus kódot. Más vírusok a sejtek növekedését gátló gének hatását blokkolják. Ismét mások a szervezet immunmechanizmusának tönkretételével segítik elö daganatok kialakulását.

I. FERTŐZ-E A RÁK?

A vírusok és a rák kapcsolatát tekintve a legelsö felvetödö kérdés, hogy vajon fertöz-e a rák, illetve a rákos beteg, azaz megkaphatom-e fertözés útján a rákot, a daganatot?

Egyszerü megválaszolni a kérdés elsö felét: a rák, a daganat, a daganatos beteg NEM fertözö. Másrészröl azonban a daganat kialakulásában esetlegesen szerepet játszó vírus fertözö lehet. Ha lehetséges, hogy a vírus, azaz egy fertözö ágens daganatot okozzon, lehetséges a megelözés és a gyógyítás is. Hiszen ha ismerjük az okot, megvan a lehetöség a megelözésére vakcinációval, illetve a fertözés útjának ismeretében mód nyílik annak elkerülésére, a fertözés megszüntetésére, a daganat elötti állapot és a daganat megfelelö kezelésére.

Az, hogy a vírusok daganatot okozhatnak, nem új keletü felismerés, már a múlt század elején felve 535i87f tödött - elöbb szárnyasokban, majd a "teljes" állatvilágban bizonyították a vírusok daganatkeltö képességét. Ezt azonban sokáig "állati", kísérletes eredménynek tekintették csupán, mely az emberre nem érvényes.

Az elsö bizonyítékot arra, hogy a vírusoknak az emberi daganatok kialakulásában szerepe lehet, Denis Burkitt brit sebész szolgáltatta 1956-58-ban a róla elnevezett Burkitt-limfómával kapcsolatban, mely az afrikai gyermekek igen rosszindulatú, elsösorban a fej-nyak területén elöforduló, a nyiroksejtekböl kiinduló daganata. Epstein és Barr igazolták (1964), hogy a daganat kórokozója egy herpeszvírus, a kutatók neve után az EBV vírus. Egyébként azt a heveny fertözö betegséget, melyet ez a vírus okoz, a fertözéses mirigylázat "csókolózási betegségnek" is nevezik, mert nyállal terjed. E vírus tanulmányozása mutatott rá arra is, hogy a vírusfertözés önmagában nem elegendö egy daganat kialakulásához. Ahhoz egyéb kórokra, így ez esetben a maláriafertözés okozta immunszuppresszióra is szükség van mint együttható tényezöre.

Kérdés volt azonban, hogy vajon a Burkitt-limfóma az egyetlen vírus okozta daganatos megbetegedés-e, vagy egy a sok közül?

Sajnálatosan az utóbbi az igaz, és a jelenlegi adatok szerint a vírus indukált daganatok arányát mintegy 15 %-ra becsülik. Számszerüvé téve ezeket az adatokat: a világon az új daganatos megbetegedések száma kb. 11 millió, a daganattal élök száma kb. 25 millió, a daganatban elhalálozóké pedig kb. 7 millió évente.

Ne csodálkozzunk az óriási számokon, mivel a vírusfertözéssel kapcsolatba hozható daganatok között igen jól ismertek és gyakoriak fordulnak elö: a májrák (hepatitiszvírusok -HBV, HCV), a méhnyakrák és egyéb a nemi szervek területén elöforduló rákok, valamint a fej-nyakrákok (HPV-k), egyes érdaganatok (Kaposi-szarkóma - HHV-8), illetve a nyirokrendszer egyes daganatai.

II. VALÓJÁBAN MI A RÁK?

A rák elnevezést - mint annyi mást is - Hippokratésztöl eredeztetjük. Az emlörák látványa a tengeri rákra emlékeztet, ezen az alapon nevezte ö el a betegséget, és ez a képzettársítás terjedt el világszerte (carcinoma, cancer). Ezért használja logóként számos ráktársaság (beleértve a Magyar Onkológusok Társaságát is) a rákot. Az onkológia szó a görög onkosz: daganat kifejezésböl ered.

A daganat olyan abnormális szövettömeg, melyet a gyors növekedés, a sejtszaporodás és a sejtpusztulás arányának felborulása jellemez. Hangsúlyoznunk kell, hogy a rák fogalmán csakis a rosszindulatú (malignus) daganatokat értjük. Szorosabb orvosi értelemben a rák, a karcinóma a hámeredetü rosszindulatú daganatokat fedi. A szarkóma ("húsdaganat") a kötöszövetböl, a leukémia/limfóma a vér/nyiroksejtekböl kiinduló rosszindulatú daganat.

A daganatokat biológiai viselkedésük alapján jó- és rosszindulatúakra osztjuk. A jóindulatú daganat jól körülírt, lassan nö, nem szüri be a környezetét (nem invazív) és föleg nem képez a keletkezési helyétöl távol esö kolóniát, áttétet (metasztázist). A rosszindulatú daganat rosszul körülírt, gyorsan nö, invazív és áttétet, metasztázist ad (5. ábra).

A daganat kialakulásáért végsö soron a sejtszaporodás és sejtpusztulás egyensúlyának eltolódása vezet. A sejt szabályosságáért vagy szabálytalanságáért (transzformációjáért) - mint annyi másért - a génjeink, azaz a DNS-ben tárolt örökítö anyag felelös (amelyröl már annyi kiváló elöadás hangzott el a Mindentudás Egyetemén, így Falus András, Fésüs László, Papp Zoltán, Tompa Anna elöadása, hogy csak a közvetlen orvosi vonatkozásúakat említsem). Közhely, hogy a daganat lényegében génjeink betegsége, genetikai károsodás eredménye, a szabályzórendszer zavara.

Nézzük elöször a sejtek normális müködésének szabályozását. A sejtet a nyugalmi állapotból a sejtosztódást serkentö szignálok, növekedési faktorok indítják el a sejtosztódási ciklus felé, egy bonyolult útvonalon keresztül. Mindez a magba "közvetítve" egyes gének aktiválódását eredményezi. A másik oldalon viszont a gátló mechanizmusok, a "stop" szignálok is beindulnak, hasonló jelátviteli úton keresztül. A két folyamat egymáshoz viszonyított arányának a következménye a sejtosztódás beindulása. A DNS-ben vannak olyan kódoló szekvenciák, azaz gének, melyek a sejtosztódást elösegítik, míg mások ellentétes, gátló vagyis szuppresszor hatásúak. Végül van egy olyan géncsalád, mely a keletkezö hibákat kijavítja ("javító" gének). A sejtosztódást elösegítö géneket protoonkogéneknek, a gátlókat szuppresszor géneknek nevezzük. Ha a protoonkogének valamely génhiba következtében aktiválódnak és funkciójuk fokozódik, daganat alakulhat ki. Ezen hibás müködésü protoonkogéneket onkogéneknek hívjuk. Az ellenkezö hatású, sejtciklust gátló génszakaszok - vagyis a tumorszuppresszor gének - funkciójának a csökkenése vagy kiesése is daganat kialakulásához vezethet.

Hogyan szólhatnak bele ebbe a folyamatba a vírusok? Alapvetöen kétféleképpen: fokozhatják a kóros sejtosztódást a protoonkogének aktiválásával, azaz onkogénné alakításával vagy a tumorszuppresszor gének gátlásával.

III. MI IS TULAJDONKÉPPEN A VÍRUS?

A vírus egy kis géncsomag, amelynek lényege a fertözöképes nukleinsav: ez lehet DNS vagy RNS. A vírus információcsomagja azonban nem elegendö ahhoz (kevés a "memóriája"), hogy önmagát reprodukálja, a sejt rendszereit használja fel a szaporodásához, tehát abszolút parazita. Az RNS- és DNS-vírusok többsége megegyezik abban, hogy általában önállóan, a gazdasejt genomjától függetlenül szaporodik. A vírusok szaporodásuk közben lehet, hogy semmi ártalmat nem csinálnak a sejtben, de lehetséges, hogy elpusztítják vagy daganatosan átalakítják. Ennek megvalósításához az RNS- és a DNS-vírusok eltérö "stratégiát" alkalmaznak.

Az egyik lehetöség - melyet a szárnyasok tumorkeltö vírusánál figyeltek meg -, hogy a vírus beépül a gazdasejtbe (mint egy titkosügynök) és az együttélés során azt daganatosan transzformálja, átalakítja (belopózik a sejtbe és ott lassan fejti ki aknamunkáját, "beszervezi" a sejtanyagcsere egyes rendszereit). A biológiában addig dogmának számító ismereteink alapján korábban úgy gondoltuk, az információ átíródása csakis a DNS-röl az RNS-re történhet. Az RNS-tartalmú daganatkeltö vírusok tanulmányozása viszont alapvetöen megváltoztatta ezt a dogmát, mivel igazolta, hogy ezen vírusok képesek a gazdasejt DNS-ébe beépülni. Ez csak úgy lehetséges, hogy rendelkeznek egy sajátos enzimmel, a reverz (fordított) transzkriptázzal, mely az információ irányát megfordítva, "reverz" módon, azaz az RNS-röl a DNS-re képes átírni. Ennek alapján mindazon vírusokat, melyek RT-zal rendelkeznek, retrovírusoknak nevezik. A retrovírusok egy része rendelkezik egy olyan génszakasszal, mely a gazdasejtet daganatosan képes átalakítani, ezért is ezt a génszakaszt v-onkogénnek-nek nevezték el, s igen hasonló a sejtek protoonkogénjeihez. Érdekesség, hogy valószínüleg ezen onkogént a vírusok a megfertözött sejtektöl "lopták, rabolták" évezredekkel-milliókkal ezelött; véletlenszerüen magukkal vitték a sejtböl a sejtek szaporodásáért felelös génszakaszt. Valójában nem is volt rá szükségük a szaporodásukhoz, egyszerüen csak kleptomániásak vagy titkosügynökök voltak.

A történet azonban tovább folytatódott. Meglepetésre találtak olyan retrovírusokat is, melyek beépültek a sejt DNS-ébe, daganatot is okoztak, v-onkogénjük azonban nem volt. Ebben az esetben a sejt DNS-állományába beépülö vírus megzavarja a korábban leírt protoonkogén-szabályzást, ezáltal a protoonkogént onkogénné alakítja. Az RNS-tumorvírusok tehát akár saját onkogénjüket, bombájukat viszik a sejtbe, akár a sejt saját protoonkogénjét alakítják onkogénné, mindenképpen az onkogének aktiválásán keresztül dolgoznak.

A DNS örökítö anyagú tumorvírusok más stratégiát alkalmaznak. A DNS-tumorvírusok daganatot okozó génjei alapvetö fontosságúak a vírusreplikáció szempontjából. E gének fehérjetermékei a "gátlókat", azaz a tumorszuppresszor géneket gátolják, ami ugyancsak a sejtszaporodás fokozódását eredményezi. E vírusok a sejtciklus gócpontjait, legfontosabb ellenörzö pontjait képesek kontrollálni, irányítani.

A vírusok és a daganatkeletkezés multifaktoriális elmélete

Mielött rátérnénk a részletekre, a már korábban is említett többlépcsös elmélet mellett a daganatkeletkezés multifaktoriális, azaz többkórokú elméletét kell hangsúlyozni. A daganat számos együtt ható történés felhalmozódása következtében alakul ki. A következökben ismertetendö daganatos betegségek kórokai között a vírusok jelentösek, alapvetöek, többnyire azonban nem egyedüli tényezök, és a vírusfertözést követöen nem minden egyénben alakul ki daganat, hanem csak a fertözöttek viszonylag kis százalékában.

IV. AZ EMBERI MÁJRÁK ÉS A HEPATITISZVÍRUSOK

Az elsödleges májrák az egyik legmalignusabb daganat, mintegy 500 ezer eset fordul elö évente világszerte, sajnálatosan csaknem ugyanannyi haláleset, és az esetek száma egyre emelkedik. Kórokként két, alapvetöen különbözö vírus, a hepatitisz-B (HBV) és a hepatitisz-C vírus (HCV) ismeretes.

IV. 1. A HEPATITISZ-B VÍRUS

A HBV igen ellenálló mindenfajta hö- és fertötlenítö kezeléssel szemben, ez is volt az egyik fö oka annak, hogy az egyszer használatos orvosi eszközöket (fecskendö, tü, egyes sebészi eszközök) bevezették, illetve hogy a fertötlenítés módjait megváltoztatták. A HBV ugyanis elsösorban vér, vérkészítmények, illetve azokkal szennyezett eszközök útján terjedt. Ez magyarázza, hogy az intravénás drogosokban sajnálatos módon nemcsak a AIDS vírusa, hanem a HBV is gyakori. A vírus akár tetoválással is átvihetö. Terjedhet azonban más úton is, például szexuálisan. Az egyik legveszélyesebb az anyáról a magzatra, újszülöttre való terjedés, ami Afrikában és Távol-Keleten a leggyakoribb átviteli út.

A fertözö vírus az érpályán át jut a májsejtekbe, ott elszaporodik és újabb sejteket fertöz. A felnöttkori fertözés kb. 10 %-ban válik krónikussá, a csecsemökori 80-90 %-ban. A krónikussá válás ún. krónikus májgyulladás, hepatitisz kialakulását, majd az ezt követö májzsugort, ún. cirrhosist jelenti. A gyulladt, kötöszövetesen megkeményedett májban a HBV jelen van, szaporodik és a sejteket fokozott szaporodásra készteti. Emellett beépül a korábbiakban elmondottak szerint a fertözött sejt genomjába, és egyik fehérjéje - az X-protein - gátolja a p53 tumorszuppresszor gént. A HBV tehát elkövet mindent, amit egy tumorkeltö vírus csak tehet, nem is csoda, hogy végül is májrákot okoz.

Szerencsére a folyamat éveket, évtizedeket vesz igénybe, átlagosan 10-20 évet. Ez az idö azonban felgyorsulhat. A legfontosabb "gyorsító tényezö" az aflatoxin. Sokan emlékezhetnek "nemzeti kincsünk", a pirospaprika botrányára, amikor kiderült, hogy a paprika aflatoxinnal, egy elsösorban nedves, trópusi körülmények között szaporodó gomba mérgével volt szennyezve. Nem a paprika a legismertebb aflatoxin-szennyezett élelmiszer. Egyes gabonanemüek vagy a földimogyoró szennyezettsége többnyire jelentösebb. Ezért is annyira fontos, hogy "Európa kapuinak kitárásával" hazánk ne váljék a szennyezett áruk lerakodóhelyévé.

Hogyan védekezhetünk a HBV fertözés ellen? Védekezhetünk egyénileg: Oltassuk be magunkat HBV ellen, különösen a fokozottan veszélyeztetett foglalkozásokat folytatók, így elsösorban az egészségügyi dolgozók. Limitáljuk a szexuális partnerek számát (ezzel nem azt akarom mondani, hogy kérjünk oltási igazolványt a szexuális kapcsolat elött - bár nem árt), csak biztos helyen tetováltassunk és mütessük magunkat. A többi állami feladat: biztosítani kell az orvosi beavatkozások, vér- és vérkészítmények vírusmentességét és az élelmiszerek tisztaságának védelmét.

A már kialakult krónikus fertözés esetén megfelelö szakorvosi (hepatológus, gasztroenterológus) kezelés szükséges vírusellenes szerekkel, így elsösorban Interferonnal, szükség esetén más szerekkel (Lamivudin). Ezek többsége sajnálatos módon csak hosszú idön át adva hatásos. Hatásukra a vírusszaporodás csökkenhet, a gyulladás mérséklödhet, csökkenhet a májbetegség elörehaladása, s ezáltal a májrák kialakulásának veszélye.

IV. 2. A HEPATITISZ-C VÍRUS

Ez a vírus áll a szívemhez a legközelebb - ha szabad ilyen morbid módon kifejezni vonzódásomat. Életem legaktívabb kutatói szakaszát ugyanis ezzel a vírussal - és a 11. ábrán látható két úriemberrel töltöttem. Az 1980-as években a vírus még "álnéven" szerepelt, "nonA-nonB" vírusnak nevezték. A kép a HCV identifikálásában legaktívabban résztvevö munkatársakkal, Dan Bradleyvel és Kris Krawczinszkyval együtt készült, az egyik "kofaktor", az alkohol fogyasztása közben.

A világon ma 170-200 millió krónikusan fertözött él, és számuk világszerte nö. A fertözés gyakori a fejlett országokban is, hazánkat is beleértve (Magyarországon kb. 0,5-0,8 % a fertözöttek száma, ami 50-80 ezer embert jelent). A világ egyes részein, így például Egyiptomban a lakosság csaknem 10 %-a HCV-fertözött.

Az átvitel lehetöségei szükebbek, mint a HBV esetében. Ennek oka elsösorban az, hogy a HCV kevésbé ellenálló, mint a HBV, s így a szokványos fertötlenítö szerekkel elpusztítható. Szexuálisan igen ritka az átvitele, ugyancsak nagyon ritka az anyáról a magzatra, csecsemöre való terjedés.

A HCV-t "báránybörbe bújt farkasnak" is lehetne nevezni. Eddig csak a bárányról volt szó. Mi a farkas? Jelenleg még nincs a HCV ellen védöoltás, föleg a vírus különösen gyakori mutációja és a variánsok nagy száma miatt.

A legfontosabb "vadállati" tulajdonsága az idült formába való átmenet különösen magas aránya, ami a 60-80 %-ot is elérheti típustól függöen. A májgyulladás és a májzsugor (cirrhosis) és legrosszabb kimenetelként a májrák kialakulása azonban hosszabb idöt vesz igénybe, 10-30 évet, bár a folyamatot gyorsíthatja az alkohol. A májrák lassabb kialakulásának oka föleg az, hogy a betegség lefolyása a krónikus hepatitisz-B-nél lassúbb és többnyire enyhébb.

A HCV RNS-vírus, nincs reverz transzkriptáz enzime, tehát nem épül be a gazdasejt DNS-be, mégis májrákot okozhat. Hogyan? Ennek magyarázata elsösorban az, hogy a vírus jelentösen felgyorsítja a májsejtek osztódását, így teret enged az idöközben kialakult génhibák állandósulásának. Másrészt e vírusnak is vannak olyan fehérjéi, melyek a tumorszuppresszor géntermékeket gátolják, tovább segítve a sejtpusztulás és sejtszaporodás arányának eltolódását.

Mit tudunk tenni a hepatitisz-C fertözés ellen? Egyénileg keveset, de itt is igaz, hogy intravénás drogot ne használjunk, csak biztos helyen engedjük magunkat müteni és ne alkoholizáljunk. Krónikus fertözés gyanúja esetén hepatológus szakorvos javaslata alapján antivirális kezelést kell kezdeni (az Interferon és Ribavirin nevü vírusreplikációt gátló szerekkel), teljes alkoholmentesség mellett.

V. A MÉHNYAKRÁK, A FEJ-NYAKRÁK ÉS A HUMÁN PAPILLÓMAVÍRUSOK

Az 1970-es évekig a humán papillómavírusok (HPV) kevés érdeklödést keltettek, csupán a közönséges szemölcsök, e jóindulatú bördaganatok okaként tartották öket számon. Az 1980-as évektöl ismerték fel szerepüket a méhnyakrák és egyéb, nemiszerv környéki daganatok, a fej-nyak- és számos egyéb bör és nyálkahártya eredetü rosszindulatú tumor kiváltásában.

A HPV kicsiny DNS-vírus. A genom korán (early - E) és késön (late - L) átíródó génekböl áll. A korai gének a vírusreplikációt szabályozzák és egy részük daganatkeltö potenciállal rendelkezik. A késöi gének a vírusburok-proteineket kódolják, melyek a megelözö vakcinák "alapanyagai". Mára több mint 100 HPV típust különítettek el. Igen lényeges e típusok eltérö méhnyakrákokozó képessége, ennek alapján ún. magas kockázatú (15 típus, ezen belül kiemelt a HPV 16 és 18), mérsékelt és alacsony kockázató HPV (pl. 6 és 11) típusok különíthetök el.

Hogyan okozhatnak daganatot ezek a vírusok? A HPV a hámsejtekhez kötödik, azokat fertözi és életciklusa a hámszövet érését követi, ez a vírusszaporodás feltétele. A vírus a hám legalsó rétegében elhelyezkedö, éretlen sejteket fertöz, ahova hámsérülés útján kerül. A virális fehérjék termelésének mértékét a fertözött éretlen sejtek felszín felé történö vándorlása szabályozza. A korábban már említett korai (E) géntermékek fokozzák a sejtszaporodást, ugyanis gátolják a kulcsfontosságú tumorszuppresszor géntermékek - így a p53 és az RB -aktivitását. Mindez elsösorban az apoptózis, a programozott sejthalál gátlásában nyilvánul meg. Ez a vírus szempontjából kedvezö elsösorban, mert a fokozott sejtszaporodás következtében több vírusfehérje is termelödik, így a vírusszaporodás is felgyorsul. A szenvedö fél, az ember szempontjából kedvezötlen, hiszen a felgyorsult sejtszaporodás következtében a vírusok és az éretlen sejtek egyre szélesebb réteget - a végén a teljes hámréteget elfoglalják. A közben bekövetkezö génhibák kijavítására sincs mód.

A vírus szokványos normális életciklusában a felsöbb rétegben összeépülö vírusrészecskék nem pusztítják el a sejtet, kijutnak a sejten kívüli térbe, ahol normális körülmények között a szervezet immunrendszere elpusztíthatja a vírust. Ha viszont túlélnek, újabb sejteket fertözhetnek meg. Ebböl a szempontból fontos, hogy a HPV rezisztens a kiszáradással szemben, sokáig túlélhetnek a vírusrészecskék, legalábbis fertözöképesek lehetnek (sebzésben, var alatt).

A döntö történés a folyamatban az, hogy egy bizonyos ponton a vírus egészében vagy részleteiben - pl. csak az E6 és E7 - beépül a fertözött sejt DNS-ébe, ezáltal a genom instabilitását okozza. Mindez együttesen elöbb-utóbb daganat kialakulásához vezethet. A statisztikai adatok azt mutatják, hogy a HPV-fertözések kb. 80 %-ban megszünnek, a vírust sikeresen kiirtja a szervezet magából. Bizonyos arányban azonban a fertözés fennmarad: 6-12 hónap múlva (és ezt követöen is) kimutatható. Ez elöször enyhe sejteltérést okoz a méhnyak hámrétegében, melyet korábban enyhe dysplasiának, manapság LSIL-nek (low grade squamous intraepithelial lesion), azaz "alacsony fokozatú hámléziónak" neveznek, késöbb eléri a mérsékelt, majd a súlyos fokozatot (high SIL - HSIL). A fordulópont a vírus integrációja, mely a már korábban említett tumorszuppresszor gének gátlása következtében "immortalizációt", azaz a sejtek - számunkra kedvezötlen - halhatatlanságát okozza. Mindez ún. invazív rák, azaz a hám rétegét már áttörö, a környezetbe terjedö daganat kialakulását eredményezheti. Az idödimenziót tekintve a mérsékelt lézióig általában 2-3 év, a daganat kialakulásáig 10-20 év telik el. A folyamatot azonban számos tényezö gyorsíthatja.

Mind az onkogén, mind a nem onkogénnek tartott HPV-fertözés létrehozhat alacsony laphámléziót (LSIL). A magas fokozatú hámléziók (HSIL) vagy a karcinóma többnyire az onkogén HPV-típusokra pozitív. Az invazív méhnyakrák kb. 70-90 %-a a HPV 16 vagy 18 típussal kapcsolatos, a nemi szervek körüli szemölcsök 90 %-a pedig a HPV 6-os és 11-es típusával.

Ha 100 magas rizikójú HPV-vel fertözött nöt vizsgálunk, 15-20 év alatt kb. 8-10 %-ban alakul ki bennük méhnyakrák. Kb. 30 %-ban sikeresen "eltüntetjük" a vírust a szervezet immunrendszere segítségével. A "maradék" 60-70 % állandóan küszködik a vírussal, az hol látszólag eltünik, hol újra megjelenik. A magas fokozatú citológiai eltérés eseteiben a nök kb. negyedében alakul ki invazív rák megfelelö kezelés nélkül. A méhnyakrák átlagéletkora 45-50 év, míg a legsúlyosabb rák elötti elváltozások (HSIL) átlagéletkora 28 év, ami arra utal, hogy a rák elötti elváltozás idötartama igen hosszú.

A világ különbözö részeiröl származó adatok szerint a nök HPV-fertözöttsége 2-44 % között mozog. A legérzékenyebbnek tartott módszerekkel végzett vizsgálatok szerint a szexuálisan aktív nök 50 % feletti arányban fertözödtek életük során egy vagy több genitális HPV-vel. A szerencsések - és ez elég nagy szám - a fertözést követöen eliminálják, legyözik a vírusfertözést anélkül, hogy annak bármilyen klinikai jele lenne.

A HPV-fertözés a fiatal nök körében a leggyakoribb (fiatalnak a 25 év körüli életkort tekinti a szakirodalom), majd csökken a kor elörehaladásával. Ez az "átmeneti" fertözés részben stabilizálódik 30 év körül, amikor a tartósan, maradandóan fertözöttek aránya, azaz akik nem tudják leküzdeni a fertözést, igen magas. Érdekes, hogy egyes tanulmányok szerint idösebb (55 év körüli) korban egy második csúcs következik be. Ez azonban nem a szexuális aktivitás hirtelen ismételt megnövekedésével, hanem egy valamikori látens HPV-fertözés reaktiválódásával magyarázható.

Szüzeken végzett vizsgálat azt mutatta, hogy 95-98 %-ban HPV negatívak voltak, és a szexuális élet megkezdése után váltak pozitívvá. Miért volt pozitív azonban néhány alany, aki addig még nem élt nemi életet? A kérdés a csecsemökben és gyermekekben végzett vizsgálatokhoz is kapcsolódik. Tanulmányok igazolják, hogy a HPV az anyáról az utódra is átterjedhet. A fertözés létrejöhet a szülés során vagy azt követöen, különösen a szoptatás folyamán. Úgy tünik azonban, hogy nem az anyatej viszi át a HPV-t, mivel a fertözés nem jár virémiával, azaz a vírusok nem jelennek meg a vérben. De HPV-t kimutattak a magzatvízben és a férfiak spermájában is.

Eddig csak a nökröl beszéltünk, pedig a szexuális kapcsolatnak van egy többnyire ellenkezö nemü párja is. Mi a "nagy csend" oka? A férfiak között is nagyon gyakori a HPV-fertözés, bár erre vonatkozóan lényegesen kevesebb adat van. Finn és amerikai tanulmányok egyetemi hallgatók között 16,5 és 33 %-os elöfordulást mutattak ki. A kevesebb felmérésre föleg az a magyarázat, hogy a méhnyakrákkal szemben a férfiakban elöforduló HPV-asszociált rákok aránya - föleg anatómiai viszonyok miatt - kisebb. Ez azonban nem azt jelenti, hogy nincs, így a szaporodó péniszrákok kórokaként a HPV is szerepelhet.

A HPV-fertözés legfontosabb kockázati tényezöi a nemi szervek területén elöforduló rákok esetében a szexuális élet sajátosságai, ezek között is a szexuális partnerek száma. Fiatal lányok esetében összefüggést találtak a lány és a férfi partner korkülönbsége között. Minél idösebb volt a férfi partner, tehát feltehetöen minél több partnere volt élete során, annál nagyobbnak bizonyult a nö fertözésének rizikója (az összefüggés 1,5 év korkülönbség után volt szignifikáns).

Az esetlegesen kialakuló rák szempontjából hangsúlyozni kell, hogy az onkogén HPV-típussal való fertözöttség bár szükséges, önmagában nem elegendö tényezö. Ezt bizonyítja a HPV-fertözés elterjedtsége a lakosságban és az eliminálás viszonylag magas aránya. Ennek eldöntésében feltehetöleg az immunrendszer a leglényegesebb faktor. Egyesek a több HPV-típussal történö együttes fertözés jelentöségét mutatták ki, de mások ezt nem erösítették meg.

A méhnyakrák gyakorisága jelentösen csökkent azokon a területeken, ahol szervezett szürési programokat vezettek be. Ez hazánkban is megfigyelhetö. De még jelenleg is 1000-1400 között van az új invazív méhnyakrák-esetek száma és 500 körül a halálesetek száma évente. Világszerte a méhnyakrák a második leggyakoribb rák a nök között, ami abból adódik, hogy a fejlödö országokban megfelelö szürési rendszer hiányában igen magas a méhnyakrák elöfordulása. Ugyanez igaz a halálozásra: világszerte a 3. helyen áll a daganatok között. Évente mintegy 470 ezer esetet regisztrálnak, és a halálozás kb. ennek fele, 233 ezer globálisan.

A méhnyakrák mellett azonban a külsö nöi nemi szervek, a vagina, a pénisz és a végbélnyílás rákos megbetegedése is HPV-asszociált lehet. A végbélnyílás rákjaiban 70-100 %-ban mutattak ki HPV-t, a külsö nöi nemi szervek meghatározott típusú karcinómáiban (basaloid, szemölcsös) 75-100 %-ban, az elszarusodó laphámrák esetében 23 % körül. A hüvely- és a péniszkarcinómák 60 %-a bizonyult HPV pozitívnak.

Az utóbbi néhány évben az ún. fej-nyakrákok és a HPV kapcsolata is elötérbe került. A mandula daganataiban találták meg a HPV-fertözöttség legmagasabb arányát (HPV-16), 51 %-ot. Magyarország a fej-nyakrákok, különösen a szájüregi rákok tekintetében igen elökelö helyen áll, a magas kockázatú területek közé sorolják. Bár ezen rákok esetében számos egyéb tényezönek, különösen környezeti faktoroknak is jelentös szerepe van, az esetek mintegy 20 %-ában ezek nem mutathatók ki. Hazai felmérések szerint a szájüregi és garatrákokban 48 %-ban, a gégerákok esetében 36 %-ban találtak HPV pozitivitást. A legmagasabb arányt az orr- és garatmandulákból kiinduló karcinómákban mutatták ki.

A HPV-k egy része jóindulatú hámbetegséggel, így a nemi szervek körüli és a száj körüli szemölcsökkel (condyloma acuminatum - hegyes függöly, verruca, papillóma) kapcsolatos, amelyek néha igen nagyra nöhetnek és kiirtásuk is nehéz. Elgondolkoztató az az adat, hogy az ezeket okozó "alacsony kockázatú" (rák szempontjából) HPV-6 és 11-es típusok a szexuálisan aktív népesség magas százalékában kimutathatók. Immunszuppresszió következtében (AIDS, transzplantáció, gyógyszeres kezelés, veleszületett immunhiány) azonban akár malignus daganatot, rákot is okozhatnak ezen "alacsony rizikójú" HPV típusok. Mivel az immunszuppresszált egyének száma világszerte növekszik, a HPV asszociált daganatok számának és a rosszindulatú tumorok elöfordulásának növekedésével kell számolnunk.

Lényeges kérdés, hogy lehetséges-e vajon a prevenció? A legfontosabb, mivel szexuálisan átvitt fertözésröl van szó, a szexuális életre vonatkozó szabályok betartása (ABC: abstain, be faithful, use condoms, azaz "légy önmegtartóztató, légy hüséges, használj óvszert"). Mivel sok közöttünk az "analfabéta", különösen jelentös eredmény, hogy e szabályok szigorú betartása mellett az utóbbi években egy újabb, régóta várt lehetöség elött nyílik meg az út: úgy tünik, hogy elkészült a vakcina a HPV-fertözéssel szemben. E vakcinák lehetnek "profilaktikusak", azaz megelözö célzatúak, vagy terápiás jellegüek.

Ezeknek a vakcináknak a fehérje-összetétele megegyezik az eredeti HPV-vel, nincs azonban bennük virális DNS, azaz a vírus szaporodását szolgáló genetikus anyag. A jelenleg klinikai kipróbálás alatt álló megelözö vakcinák négy komponensüek, a leggyakoribb típusok a 16, 18, 6 és 11 összetevöit tartalmazzák. Természetesen a megoldás nem ilyen egyszerü. A vakcina sikeres bevezetése esetében is számos kérdés marad nyitva: mely életkorban kezdjék a vakcinálást, fiatal férfiakat is vakcinálják-e, mennyi ideig tart a védelem, hogyan kapcsolódjék az oltás a jelenleg is folyó szüröprogramokhoz, és a legfontosabb, hogy a HPV-16/18 eliminálása nyomán mi lesz a többi HPV-vel?

A terápiás vakcinák célpontjai az E6 és E7 onkoproteinek. Bár számos oltóanyag áll klinikai kipróbálás alatt, még hosszú idö szükséges az eredményesség leméréséhez.

VI. HERPESZVÍRUSOK

A herpeszvírusok (görög herpesz, herpetosz: csúszómászó állat, kígyó - az akkor ismert övsömör alapján), különösen az ún. Epstein-Barr-vírus (EBV) az elsö jelöltek között voltak a humán daganatkeltés szempontjából. Ez a vírus föleg nyál útján terjed, az elsödleges fertözés föleg a száj nyálkahártyájában jön létre, gyakran már gyermekkorban, lappangó módon. Egyes emberekben késöbbi életkorban mint fertözéses mirigyláz manifesztálódhat. A világ lakosságának jelentös része (90 %) átesett fertözésen, vagy éppen hordozza az EBV-t.

Ritkán azonban daganatokkal is összefüggésbe hozható az EBV-fertözés, így az afrikai Burkitt-limfómával. Már szóltam Denis Burkitt brit katonai sebészröl, akit eredetileg eltanácsoltak az orvosi tevékenységtöl, különösen a sebészettöl, mivel egy gyermekkori baleset következtében fél szemét elvesztette. A II. világháború azonban Afrikába juttatta, ahol sokáig tevékenykedett. Ugandában egy 5 éves fiú, majd egy leány esetére lett figyelmes, akik rövid idö alatt halálos kimenetelü fej-nyaki nyirokrákban szenvedtek.

Burkitt zsenialitását mutatja, hogy felismerte az összefüggést egy lehetséges fertözö ágens és a betegség, valamint a malária elöfordulási területe között. Így nemcsak az elsö emberi vírussal kapcsolatos malignus daganatot írta le, hanem azt a tényt is felismerte, hogy a daganat kialakulásához egyéni tényezöknek, ebben az esetben a malária okozta immunszuppressziónak is köze van. Az EBV-röl beszélve azonban más kiemelkedö kutatók nevét is meg kell említenünk: Klein Györgyét és Klein Éváét, akik a stockholmi Karolinska Intézetben évtizedeken át igen magas szintü kutatásokat folytattak ezen a területen.

A magyar kutatók, orvosok sorolása tovább folytatódhat a herpeszvírusok területén. Manapság a világ érdeklödésének középpontjában áll az ún. Kaposi-szarkóma. Ezt a megbetegedést, a kar és láb börén elöforduló több gócú, éreredetü rosszindulatú tumort Kaposi Mór írta le 1872-ben. Ez a viszonylag ritka betegség ekkor föleg a mediterrán vidéken, Kelet-Európa területén, illetve zsidó származású egyénekben volt megfigyelhetö.

A változást az AIDS-korszak hozta. Az immunszuppresszió következtében ugyanis ez a tumor a leggyakoribb AIDS-asszociált daganatként vált ismertté, lényegesen agresszívebb lefolyással. Ennek magyarázata 1994-ben vált világossá, amikor is sikerült bizonyítani, hogy a Kaposi-szarkóma kórokozója a humán herpeszvírus (HHV-8), a legújabban felismert emberi tumorvírus. A HHV-8 egyéb herpeszvírusokkal ellentétben ritka az emberi populációban (Magyarországon 1,5 % a fertözöttség). A Kaposi-szarkóma mellett több egyéb, elsösorban rosszindulatú, vérsejt eredetü daganattal is összekapcsolható. Fontos tehát tisztában lenni a HHV-8 potenciális rákkeltö hatásával. A korán megkezdett antiherpesz-terápia azokban az egyénekben, akik immunszuppresszió miatt veszélyeztetettek (AIDS vagy transzplantáció miatt), megakadályozhatja vagy legalábbis csökkentheti a kialakuló malignus daganatok veszélyét.

VII. RETROVÍRUSOK

Korábban bemutattuk a retrovírusok, a reverz transzkriptázt tartalmazó RNS-vírusok daganatképzö potenciálját. Tulajdonképpen meglepö, hogy csak ilyen "kevés" emberi daganattal hozhatók összefüggésbe. Valójában csak az ún. felnöttkori humán T-sejtes leukémia/limfóma kórokozója, a HTLV-1 emberi retrovírus. A HTLV-1-et mint tumorvírust 25 éve fedezték fel és bizonyították szerepét a felnöttkori T-sejtes leukémia kialakulásában. Nagyobb számban Japán egyes területein fordul elö.

Ismeretes azonban egy másik retrovírus, ami az utóbbi években nagyon is az érdeklödés középpontjába került - ez a humán immunodeficiencia-vírus, azaz a HIV. A HIV által okozott megbetegedés, az AIDS gyakran társul daganatokkal. Részben a már korábban említett Kaposi-szarkómával, részben ún. nem-Hodgkin-típusú limfómákkal (NHL). Ezekben az esetekben azonban nem a HIV játszik közvetlenül szerepet a daganat kialakulásában, hanem az immunszuppresszió következtében elöretörö HHV-8, bár újabb adatok szerint közvetlen daganatkeltö hatása is felmerül.

VIII. A KUTATÁS ÚJ TERÜLETEI - A MADÁRINFLUENZA

Elöadásomban a 21. század két legfontosabb betegségének, a vírusfertözéseknek és a daganatoknak a kapcsolatát foglaltam össze. Ennek a rejtélyes világnak számos történését sikerült már "lekódolnunk", hasonlóan az egyiptomi rosette-i köhöz, melynek görög felirata az egyiptomi képírás, a hieroglifák megfejtését hozta. De ahogy a Krétán talált, máig megfejtetlen phaisztoszi korong titokzatos jeleit csak nézzük, de nem látjuk, még számos ismeretlent kell megfejtenünk a vírusok és a daganatok világában is.

Az egyik legújabb, a pánikig fokozódó figyelmet kiváltó vírus a csirkeinfluenza. Az elmondottak alapján azt mondhatjuk, hogy az izgalom jogosnak tünik. Az elöadásban bemutatott kutatástörténetben gyakran találkoztunk a "szárnyasvírus"-sal, e vírusok életvitele, mutációs készsége, géncserére való hajlamossága alapozza meg a tudósok félelmét. Az emberre is súlyos, gyakran halálos veszélyt jelentö H5N1 madárinfluenza-törzs (H: haemagglutinin, N: neuronaminidáz) ugyanis, mint minden más influenzavírus, gyors és lassabb változásra - génkicserélödésre és mutációra - képes. Így elméletileg lehetséges - és a történelem gyakran valóra váltja az elméleti lehetöségeket -, hogy ha a H5N1 csirkevírus olyan emberbe kerül, aki egyidejüleg emberi influenzavírussal is fertözött, új, addig az emberiség számára ismeretlen vírus alakuljon ki. E vírus megfelelö körülmények között világméretü járványt, ún. pandémiát válthat ki, hiszen egyrészt már emberröl emberre terjed, másrészt igen súlyos, halálos kimenetelü betegséget is okozhat.

Mitöl véd a már elkészült vakcina, melyröl a hírek is beszámoltak? A H5N1 csirkevírussal szemben jelent védelmet, tehát azokat védheti meg, akik csirkékkel nagy számban foglalkoznak vagy együtt élnek. Az "új vírussal" szemben még nincs oltóanyag, nem is lehet, hiszen még maga a vírus sem létezik. Fontos viszont, hogy a "vakcinagyártó kapacitás" rendelkezésre álljon, hogy rövid idö alatt le lehessen gyártani a vakcinát és a népességet meg lehessen védeni. A gyártási idö alatt vírusellenes szerekkel - melyek hatására a vírusszaporodás csökkenhet - lehet védekezni.

Azt mondhatom, hogy a pánik rossz, mert a lényeges kérdésekröl eltereli a figyelmet. A félelem, a veszélyhelyzet lehetöségének felismerése viszont nemcsak hogy fontos, de szükséges is. Ennek része kell, hogy legyen a korrekt, nem szenzációhajhászó, a betegség lényegét, a felkészülés lépcsöit is bemutató tájékoztatás a médiában.